P.W. Kantoff, C.S. Higano, N.D. Shore et al.

Введение

Сипулеуцел-Т является активированной клеточной вакциной, при­меняемой у больных РПЖ, состоящей из аутологичных мононуклеарных клеток, выделенных из периферической крови (PBMCs), а также антигенпрезентирующих клеток (APCs), активированных ex vivo рекомбинантным белком (PA2024). PA2024 является активатором клеточного иммунного ответа и представляет собой комплекс антигенов предстательной железы и простатической кислой фосфатазы, конъюгированных с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором. Рандомизированное исследование II фазы, проведенное ранее и включившее 127 больных метастатическим гормон-резистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ), продемонстрировало достоверное (р=0,01) снижение риска смерти от данного заболевания на 41% по сравнению с группой больных, получавших плацебо. С целью подтверждения эффективности терапии вакциной сипулеуцел-Т у больных метастатическим ГРРПЖ проведено двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (IMPACT).

Материал и методы

В исследование включено 512 больных ГРРПЖ в 75 центрах США и Канады с ожидаемой продолжительностью жизни >6 мес, уров­нем ПСА >5 нг/мл, кастрационным уровнем тестостерона (<50 нг/дл), отсутствием или слабовыраженными симптомами заболевания. Медиана возраста составила 71 год. Прогрессирование заболевания на фоне проводимой гормональной терапии определяли на основании динамики ПСА и данных КТ или МРТ. Критериями исключения из исследования явились статус по шкале ECOG >2, наличие висцеральных метастазов, патологических переломов, компрессии спинного мозга, а также проведение терапии глюкокортикоидами, лучевого, хирургического лечения или системной медикаментозной терапии основного заболевания, за исключением хирургической или медикаментозной кастрации ранее 28 дней до скрининга. Допускалось использование бисфосфонатов. Больных рандомизировали 2:1 на терапию сипулеуцелом-Т или плацебо каждые 2 нед, в общей сложности каждому больному выполнили 3 инфузии исследуемого препарата или плацебо. На терапию вакциной рандомизирован 341 больной, в группу плацебо включен 171 пациент. Больных в обеих группах стратифицировали по основным факторам прогноза (дифференцировка опухоли по шкале Глисона, количество костных очагов, использование бисфосфонатов). Всем больным за 3 дня до инфузии вакцины или плацебо проводили лейкоферез на 0, 2 и 4-й неделе, при котором из плазмы выделяли клетки PBMCs, которые использовали для приготовления исследуемого препарата или плацебо в центральной лаборатории. Сипулеуцел-Т синтезировали путем культивирования PBMCs с APCs на протяжении 36-44 ч при температуре 37 °С в среде, содержащей PA2024. При производстве плацебо PBMCs культивировали с APCs в течении 36-44 ч при температуре 8-10 °С в среде с отсутствием PA2024. Инфузию вакцины/плацебо проводили на протяжении 60 мин с премедикацией антигистаминным препаратом. Объективный ответ на лечение оценивали посредством проведения КТ и сканирования костей каждые 6 нед; также определяли динамику ПСА. У ряда больных оценивали иммунный статус на 6, 14 и 26-й неделях. В случае подтверждения прогрессирования заболевания больных исключали из исследования и проводили дальнейшую терапию в соответствии с решением исследователей. Первостепенной задачей исследования явилась оценка общей выживаемости. Дополнительно оценивали время до прогрессирования заболевания на основании критериев RECIST и нежелательные явления проводимой терапии.

Результаты

Медиана периода наблюдения составила 34,1 мес. За это время в группе больных, получавших терапию сипулеуцелом-Т, в общей сложности умерло 210 (61,6%) больных, в группе плацебо - 121 (70,8%) пациент (0Р=0,78; 95% ДИ: 0,61-0,98; p=0,03), что свидетельствовало о снижении риска смерти на 22% в группе вакцинотерапии по сравнению с плацебо. Кроме того, риск смерти от РПЖ в группе вакцинотерапии был также ниже на 23% (ОР=0,77; 95% ДИ: 0,61-0,98; p=0,02). Медиана выживаемости в группе терапии сипулеуцелом-Т составила 25,8 мес, что было на 4,1 мес больше, чем в группе плацебо (21,7 мес). Прогнозируемая 3-летняя выживаемость в группе вакцинотерапии составила 31,7 против 23% в группе плацебо. Медиана времени до объективного прогрессирования заболевания, по данным методов лучевой диагностики, составила 3,7 мес в группе вакцинотерапии и 3,6 мес в группе плацебо (0Р=0,95; 95% ДИ: 0,77-1,17; p=0,63). Похожие результаты получены и при оценке времени до клинического прогрессирования (0Р=0,92; 95% ДИ: 0,75-1,12; p=0,4). Снижение уровня ПСА на 50% от исходного отмечено у 2,6% больных в группе вакцинотерапии и у 1,3% в группе плацебо. При оценке иммунного статуса в группе вакцинотерапии титр антител к белку PA2024 в 400 раз превышал исходный уровень у 66,2% больных, в группе плацебо - у 2,9% больных. Результаты анализа подгруппы больных в группе терапии сипулеуцелом-Т показали, что у больных с титром антител к белку PA2024, превышающим в 400 раз исходные параметры, отмечены лучшие показатели выживаемости по сравнению с пациентами, у которых титр антител не превышал этого дискриминационного уровня (p<0,001). В случае прогрессирования заболевания дальнейшее лечение продолжено с применением доцетаксела в группе вакцинотерапии у 81,8% боль­ных и у 73,1% больных в группе плацебо. Медиана времени до начала терапии доцетакселом составила 12,3 мес в группе вакцинотерапии и 13,9 мес - в контрольной группе. У больных, получавших терапию доцетакселом на фоне проводимой иммунотерапии, отмечено достоверное преимущество в виде увеличения общей выживаемости на 25% (0Р=0,65; 95% ДИ: 0,47-0,9; p=0,009) по сравнению с контрольной группой. Нежелательные явления проводимой терапии отмечены у 496 (98%) больных, включенных в исследование, и в основном были легкой или средней степени выраженности, что наблюдалось у 65,2% пациентов. Терапия сипулеуцелом-Т хорошо переносилась больными. Отказ от проведения терапии вследствие побочных явлений отмечен только в 0,9% случаев. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами терапии в группе сипулеуцела-Т явились повышение температуры тела (51,2%), гриппоподобный синдром (22,5%), головная боль (10,7%), миалгия (9,8%), гипертензия (7,4%) и боль в паховой области (5,0%). Чаще всего данные симптомы (за исключением болей в паховой области) возникали в течение 1-го дня после выполненной инфузии препарата. В группе плацебо с наибольшей частотой отмечены боль в спине (36,3%), анорексия (16,1%) и артралгия (23,8%).

Выводы

Терапия сипулеуцелом-Т достоверно улучшает общую выживаемость больных метастатическим гормон-разистентным РПЖ по сравнению с плацебо, однако не приводит к увеличению времени до прогрессирования заболевания. Терапия обладает минимальной токсичностью и хорошо переносится больными.

КОММЕНТАРИЙ

Протокол IMPACT - это первое рандомизированное двойное слепое исследование, посвященное изучению эффективности аутологичной вакцины у больных РПЖ. Попытки проведения специфической и неспецифической иммунотерапии у больных с гормон-рефрактерными опухолями предстательной железы предпринимались достаточно давно и неоднократно, но ни в одной работе до сих пор не было показано эффективности методов иммунологического воздействия при данной патологии. Сипулеуцел-Т - единственный на сегодняшний день иммунологический препарат, который продемонстировал эффективность у больных кастрационно-рефрактерным РПЖ, не получавших химиотерапию. Исследование IMPACT показало увеличение общей выживаемости больных, получавших вакцину, на 4,1 мес по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Интересно, что медиана безрецидивной выживаемости (как по данным лучевых методов диагностики, так и по данным мониторинга ПСА) при этом достоверно не различалась в обеих группах. Данный феномен не является исключительным, при анализе некоторых других исследований с применением биологически активных препаратов (в частности, ингибитора ангиогенеза - зиботентана) также отмечено увеличение общей выживаемости при отсутствии различий в периоде до прогрессирования. Кроме того, в протоколе IMPACT большее число больных в группе вакци­ны (81,8%) получили при прогрессировании химиотерапию доцетакселом, чем в группе плацебо (73,1%), при этом выживаемость больных, получавших химиотерапию после сипулеуцела-Т, была на 25% выше, чем выживаемость пациентов, получавших доцетаксел после плацебо. Таким обра­зом, применение вакцины у больных кастрационно-рефрактерным РПЖ может рассматриваться как вариант тактики лечения перед применением доцетаксела, который позволяет увеличить продолжительность жизни больных. В то же время необходимо отметить достаточно сложную технологию и логистику приготовления вакцины, что приводит к существенному увеличению стоимости данного метода лечения, которая в среднем составляет около 100 тыс. долл. США.

Б.Я. Алексеев, доктор медицинских наук