G.L. Andriole, E.D. Crawford, R.L. Grubb III, S.S. Buys, D. Chia, T.R. Church, M.N. Fouad, E.P. Gelmann, P.A. Kvale, D.J. Reding, J.L. Weissfeld, L.A. Yokochi, B. O'Brien, J.D. Clapp,
J.M. Rathmell, T.L. Riley, R.B. Hayes, B.S. Kramer, G. Izmirlian, АА Miller, P.F. Pinsky, P.C. Prorok, J.K. Gohagan, C.D. Berg

Влияние скрининга с использованием простат-специфического антигена (ПСА) и пальцевого ректального исследования (ПРИ) на уровень смертности от рака предстательной железы (РПЖ) неиз­вестно.

С 1993 по 2001 г. мы распределяли 76 693 мужчин в 10 американских исследовательских центрах, чтобы получить результаты ежегодного скрининга. 38 343 человека были в скрининговой группе и 3830 - в контрольной группе. Мужчинам в группе скрининга было предложено исследование уровня ПСА в течение 6 лет и пальцевое ректальное исследование в течение 4 лет. Учреждения здравоохранения получали результаты обследования и решали, какие действия принимать дальше. В контрольной группе скрининг тоже иногда выполнялся, так как некоторые медицинские учреждения рекомендовали его делать. Были установлены число всех случаев заболевания раком, смертность и причины смертей.

В группе скрининга уровень соблюдения требований на определение ПСА составил 85%, при ПРИ - 86%. Частота скрининга в контрольной группе увеличилась с 40% в 1-й год исследования до 52% на 6-й год для ПСА и колебалась от 41 до 46% для ПРИ. После 7 лет наблюдения частота установления диагноза «рак предстательной железы» на 10 000 человеко-лет составила 116 (2820 случаев рака) в скрининговой группе и 95 (2322 случа­ев рака) - в контрольной группе (соотношение скоростей 1,22; 95% доверительный интервал - ДИ - 1,16-1,29). Частота смерти на 10 000 человеко-лет составила 2,0 (50 смертей) в скрининговой группе и 1,7 (44 смертей) - в контрольной группе (соотношение ско­ростей 1,13; 95% ДИ: 0,75-1,70).

От 7 до 10 лет наблюдения уровень смертности от рака предстательной железы был очень низок и существенно не различался в обеих группах исследования (ClinicalTrials.gov, номер NCT00002540).

Польза от скрининга, тестирования с сывороткой ПСА, ПРИ или любого другого скрингового теста была неизвестна. Комплексной оценки компромисса между выгодой и рисками не существовало. Несмотря на подобную неопределенность, скрининг ПСА был принят многими пациентами и врачами в США и других странах. Определение уровня ПСА в качестве стринингового инструмента резко возросло в США с 1988 г., многочисленные наблюдательные исследования сообщают противоречивые данные относительно эффективности скрининга. В результате рекомендации разных организаций по выполнению скрининга различаются. Американская урологическая ассоциация и Американское онкологическое общество рекомендуют проводить ежегодное тестирование ПСА и пальцевое ректальное обследование мужчин старше 50 лет с нормальным риском рака предстательной железы и в более раннем возрасте Мужчин с высоким риском заболевания. NCCN рекомендует алгоритм скрининга с учетом рисков, включающих в себя семейный анамнез, расу и возраст. В противовес тактическая группа США по предоставлению профилактических услуг недавно пришла к выводу, что нет достаточных доказательств, чтобы оценить соотношение между преимуществами и побочными эффектами, связанными со сканированием, для мужчин до 75 лет, и комиссия рекомендовала не проводить скрининг у мужчин старше 75 лет.

Данные, полученные в результате рандомизированных исследований, могли бы помочь при принятии решения по поводу проведения скрининга при РПЖ. Результаты одного из рандомизированных исследований ПСА-скрининга говорят о пользе скрининга, но результаты эти были в целом дис­контированы по причине серьезных методологических проблем, включая отсутствие экранного анализа.

2 текущих рандомизированных контролируемых исследования: Исследование сканирования рака предстательной железы, легких, толстой и прямой кишки (PLCO) в США и Европейское рандомизированное исследование скрининга РПЖ (ERSPC) в странах Европы проводятся в настоящее время. Цель этих исследований: определение воздействия сканирования на уровень смертности от рака простаты, легких, толстой кишки, яичников.

Методы

Дизайн проекта исследования PLCO предварительно был описан. С 1993 по 2001 г. мужчины и женщины в возрасте от 55 до 74 лет были зарегис­трированы в 10 исследовательских центрах в США. Каждый институт получил ежегодное утверждение наблюдательного совета института для проведения исследования, и на все темы исследований было получено письменно оформленное согласие. Индивидуальная рандомизация была выполнена в пределах блоков стратификации по исследовательскому центру, возрасту и полу. При регистрации основными критериями невключения в исследование были: анамнез заболевания, текущее лечение, начало заболевания в 1995 г., проведение более одного ПСА крови в течение предыдущих 3 лет.

Скрининг-методы

Субъектам, которые были отнесены к группе скрининга, были предложены ежегодная проверка уровня ПСА в течение 6 лет и ежегодное пальцевое ректальное обследование в течение 4 лет. ПСА-тесты были проанализированы с Тандем-R ПСА-анализа до 1 января 2004 г. и с доступом Hybritech ПСА после этой даты (пробы анализов были изготовлены Beckman Coulter). Все тесты были выполнены в одной лаборатории. В соответствии со стандартом США, на момент начала исследования уровень сывороточного ПСА более 4,0 нг/мл считался положительным ответом на рак предстательной железы. Пальцевое ректальное обследование проводили врачи, квалифицированные медсестры, ассистенты врачей. Результаты обследования считались подозрительными на наличие рака, если обнаруживалась узловатость или уплотнение предстательной железы или если у врача возникали подозрения на наличие рака на основе других критериев, в том числе асимметрии. При включении в исследование пациенты заполняли базовый вопросник, в котором были вопросы о демографических характеристиках, медицинской и скрининговой истории. Помимо этого, неотъемлемым условием проведения исследования было наличие биохранилищ для сбора и хранения крови и образцов тканей.

Все кандидаты на исследование, прошедшие отбор, были обследованы; учреждения, где они получали медицинские услуги, были уведомлены о полученных результатах ПСА и пальцевого ректального обследования. Мужчинам с положительным ответом на тест ПСА или сомнительными результатами при пальцевом обследовании было рекомендовано обратиться за диагностической оценкой. В соответствии со стандартной практикой США, решение о диагностике принимают пациенты и их основные врачи. Сотрудникам исследовательских центров были переданы медицинские документы о положительных результатах скрининга и последующих действиях в связи с диагнозом, и письменно оформленная информация о соответствующих диагностических процедурах. Уровень соблюдения скрининга рассчитывался из числа лиц, которым было выполнено сканирование, деленное на число тех, кто еще ожидал пройти процедуру. Число проведения скрининга вне протокола исследования в контрольной группе было получено на основе выборочных опросов.

Опрос о причине и частоте проведения различных процедур, в том числе скрининговых, для оценки в исследовании проводили 1 раз в 2 года. В каждом опросе выборочно участвовал 1% испытуемых. На основе ответов на вопросы базовой анкеты были определены 2 группы: группа проходивших повторный скрининг-тест простаты в течение 3 лет до начала исследования и группа тех, кому скрининг не проводился. Что касается последних, то доля тех, кто указал на тестирование ПСА в рамках обычного медицинского обследования в прошлом году, была вычислена. Те в контрольной группе, которым проводилось повторное сканирование, составили 9,8%, и они не проходили ежегодный опрос в период исследования PLCO. Сканирование им предполагалось проводить на уровне 100% каждый год. Среднее значение этих двух чисел в процентах рассчитали, чтобы оценить общий «черновой уровень» для лиц из контрольной группы, которым сканирование было выполнено.

Первичные и вторичные конечные точки

Смертность непосредственно от рака PLCO была первостепенной конечной точкой. Кроме того, данные о заболеваемости раком PLCO, стадировании и выживаемости были собраны и обработаны в качестве вторичных конечных точек. Все поставленные диагнозы рака, как PLCO, так и не PLCO, а также все случаи смерти за период исследования были индивидуализированы с помощью ежегодного онлайн-вопросника, который запрашивал о типах рака и дате диагностирования в предыдущем году. Лицам, которые не отвечали онлайн, повторно рассылали вопросник по почте или связывались с ними по телефону. Эти активные последующие действия были дополнены периодической связью с Национальным индексом смерти для полноты установления конечной точки. Клиническая стадия определялась с использованием системы установки стадий опухолевых узлов, метастазов и категорий в соответствии с 5-м изданием Американского объединенного комитета по вопросам рака и Руководству по установке стадий рака. Свидетельство о смерти было получено для подтверждения смерти и в предварительном порядке указывалась причина смерти. Так как истинная причина могла быть не всегда очевидна или точно записана в свидетельстве о смерти, в исследовании использовали специальный установленный процесс для подтверждения факта и причины смерти в единой объективной манере. Все случаи смерти от причин, которые могли быть потенциально связаны с одним из заболеваний PLCO, были рассмотрены, в том числе любые причины смерти, в которых умерший болел раком PLCO или имел метастазы, а также все смерти по неизвестным или неопределенным причинам. Рецензенты этих смертей не знали о заданиях исследовательской группы по поводу умерших.

Статистический анализ

Целью первичного анализа было составить экранизированную сравнительную характеристику смертности от РПЖ между 2 группами исследования. Уровень смертности определялся как отношение количества смертей (диагноз рака или смерть) в заданное время к числу человеко-лет, находящемуся в зоне риска к этому событию. Число человеко-лет вычислялось от рандомизации до даты постановки диагноза, смерти или данных о цензуре для определения количества случаев к дате смерти или цензуре (в зависимости от того, что первично) для показателей смерти.

Точные интервалы для установления коэффициента заболеваемости и смертности были рассчитаны с использованием асимптотических методов, при условии нормального распределения для логарифма отношения и распределения для количества случаев. С начала исследования независимых данных Совет мониторинга безопасности установил необходимость подготовки отчетов каждые 6 мес и рецензирование накопленных данных. В ноябре 2008 г. совет директоров единогласно утвердил отчетность текущих случаев смертности от рака простаты после уведомления исследователей и испытуемых. Эта рекомендация не была результатом столкновения тщетных статистических данных, а, скорее, была вызвана обеспокоенностью, что больные и их врачи могут принимать решения по скрининговому тестированию на основе недостоверной информации. Вторая причина заключается в том, что исследования могут быть завершены до 7 лет или по крайней мере до 10 лет и что общественное здравоохранение требует, чтобы полученные результаты были доступны. Тем не менее, Совет мониторинга поддерживает обследуемых пациентов и считает, что они должны быть под контролем по крайней мере до 13 лет наблюдения.

Результаты

В течение 7 лет жизненный статус 98% обследуемых больных был известен в обеих группах, в течение 10 лет - 67% испытуемых, хотя данные 23% не были учтены. Медиана продолжительности наблюдения составила 11,5 года (диапазон от 7,2 до 14,8) в 2 группах. Соблюдение протокола общего скрининга составило 85% по ПСА и 86% - при пальцевом ректальном обследовании. Эти результаты сходны с проектной документацией, которая предусматривала 90% выполнения для каждого теста. Скрининговые результаты первых 4 циклов были зарегистрированы раньше. В контрольной группе уровень тестирования ПСА составил 40% в 1-й год и увеличился до 52% на 6-й год, а для лиц, которые сообщили, что подверглись не более одному тестированию ПСА в начале исследования (89% испытуемых), скорость увеличения ПСА составила 33% в 1-й год и 46% на 6-й год. Уровень сканирования при пальцевом ректальном обследовании в контрольной группе колебался от 41 до 46%.

Рак предстательной железы в обеих группах исследования

В течение 7 лет, в течение 2 лет после пре­кращения скрининга рак предстательной железы был диагностирован в скринговой группе у 2820 человек, в контрольной группе - у 2322 человек (соотношение скоростей 1,22; 95% ДИ: 1,16-1,29). В течение 10 лет с последующим наблюдением у 67% пациентов избыток в скрининговой группе продолжался, что составило 3452 человека по сравнению с 2974 человек в группе контроля (соотношение скоростей 1,17; 95% ДИ: 1,11-1,22).

В скрининговой группе подавляющее большинство больных на момент постановки диагноза имели рак простаты II стадии, независимо от способа обнаружения, почти у всех у них была аденокарцинома и более 50% из них по шкале Глисона имели значения от 5 до 6 (значения от 2 до 10 баллов и более указывают на более агрессивное заболевание). В целом количество больных с более высокой стадией (III или IV) опухоли было одинаково в обеих группах: 122 - в скрининговой группе и 135 - в контрольной группе, хотя число пациентов с показателем Глисона от 8 до 10 баллов было выше в контрольной группе (341 человек), чем в скрининговой группе (289 человек).

Распределение лечения было одинаковым в обеих группах для каждой стадии опухоли. Например, в качестве основного лечения среди больных с опухолями II стадии 44% пациентов скрининговой группы и 40% пациентов контрольной группы была выполнена простатэктомия, 22% из группы скрининга и 21% в контрольной группе получили лучевую терапию, 18 и 21% соответственно получали лучевую и гормональную терапию. Среди пациентов с опухолями III стадии 24% в скрининговой группе и 16% в контрольной группе получали лучевую терапию, 47 и 52% пациентов соответственно получали лучевую и гормональную терапию. Среди пациентов с опухолями IV стадии 75% из группы скрининга и 72% из контрольной группы получали только гормональную терапию. В целом почти 11% пациентов в скрининговой группе и 10% в контрольной группе не получали никакого лечения.

За 7 лет общее количество случаев смертей (за исключением смерти от РПЖ, рака легких или колоректального рака): 2544 - в скрининговой группе и 2596 - в контрольной группе (соотношение скоростей 0,98; 95% ДИ: 0,92-1,03). В течение 10 лет количество таких смертей было 3953 и 4058 соответственно (соотношение скоростей 0,97; 95% ДИ: 0,93-1,01). Распределение причин смерти было одинаковым в обеих группах.

Риски, связанные со скринингом

Риски, возникшие от скринингового процесса, могут быть в результате самого скрининга или диагностических или лечебных вмешательств. В скрининговой группе осложнения, связанные с процессом скрининга, были незначительными и редкими. При ПРИ возникало несколько эпизодов кровотечения или боли - 0,3 на 1000 скрининговых процессов. Тестирование ПСА приводило к осложнениям в количестве 26,2 на 10 000 случаев (в первую очередь головокружение, кровоподтеки, гематомы), включая 3 эпизода обморока на 10 000 случаев.

Медицинские осложнения от диагностического процесса имели место в 68 из 10 000 случаев после положительных результатов скрининга как следствие развития заболевания. Часто встреча­ющимися осложнениями были в первую очередь инфекции, кровотечения, образование тромбов, и осложнения с мочеиспусканием. Лечение таких осложнений, как инфекции, недержание мочи, импотенция и других заболеваний более сложное. В настоящее время составлен каталог подобных осложнений, который внесен в руководство по качеству жизни, что особенно уместно в случаях гипердиагностики.

Обсуждение

Мы впервые сообщаем о результатах исследования PLCO относительно уровня смертности от РПЖ. В течение 7 лет исследования скрининг ассоциировался с относительным подъемом на 22% уровня диагностирования РПЖ в сравнении с контрольной группой. Это увеличение имело место, хотя уровень выполнения скрининга был несколько ниже (85%) относительно ожидаемого уровня (90%), согласно дизайн-проекту, но, тем не менее, он был выше, чем ожидалось в контрольной группе.

В течение первых 7 лет исследования снижения уровня смертности от РПЖ благодаря скринингу не наблюдалось (соотношение скоростей 1,13), аналогичные результаты были в течение 10 лет, в это время 67% данных были завершены. Тем не менее, диапазон доверительных интервалов вокруг этих оценок широк. Результаты за 7 лет были совместимы с сокращением смертности до 25% или увеличением уровня смертности до 70%, в течение 10 лет эти показатели были 17 и 50% соответственно. В случаях смерти от других причин большой разницы между 2 исследуемыми группами не было. Однако среди больных РПЖ мужчин в течение 10 лет в скрининговой группе было 312 смертных случаев и 225 - в контрольной группе; все они умерли по другим причинам, не связанным с РПЖ. Более высокие значения в скрининговой группе, возможно, связаны с гипердиагностикой РПЖ. Существует несколько объяснений отсутствию снижения уровня смертности в этом исследовании. Во-первых, ежегодное обследование с помощью тестирования ПСА использует пороговый стандарт США 4 нг/мл, а ПРИ для диагностической оценки не может быть эффективным. Во-вторых, в исследовании ERSPC был использован пороговый уровень при тестировании ПСА 3 нг/мл, потенциально чувствительность повышалась, но при этом снижалась специфичность. В нашем исследовании снижение порогового уровня могло привести через сканирование к более раннему выявлению и диагностированию РПЖ. Известно, что рак, который обнаружен путем скрининга ПСА на уровне менее 4 нг/мл, может иметь благоприятный прогноз. В-третьих, с увеличением обнаружения опухолей с более благоприятным прогнозом возможно увеличить уровень гипердиагностики, такие изменения, вероятно, были бы незначительны или вообще могли не влиять на уровень смертности от РПЖ.

Хотя полученный результат уровня скрининга в контрольной группе был выше, чем первона­чальное значился по проекту - 20%, его значе­ние было ближе к 38% от ожидаемого уровня в протоколе ревизии в 1998 г. Чтобы результат сканирования был включен в наше определение «черновой уровень ПСА», больной в контрольной группе должен был пройти тестирование на ПСА в течение предыдущего года в качестве части рутинного медицинского осмотра. Считалось, что такая ситуация наиболее точно представляла бы опыт скринирования совместимых мужчин в скрининговой группе. Однако это определение может быть слишком ограниченным, поскольку определения ПСА за пределами этих требований имело влияние на простатонкологическую заболеваемость и смертность в контрольной группе. Тем не менее, в первые годы исследований уровень тестирования в скрининговой группе был существенно выше, чем в контрольной, и хотя разница позже уменьшилась, уровень тестирования оставался заметно выше в скрининговой группе. Скрининговых тестирований, которые проводились в контрольной группе, было недостаточно, чтобы ликвидировать планируемые ежегодные результаты скрининга - такие, как ранняя диагностика и постоянный избыток случаев, в основном благодаря гипердиагностике в скрининговой группе.

Около 44% мужчин в каждой исследовательской группе прошли один или несколько тестов ПСА в начале исследования, которые бы устранили некоторые виды рака, обнаруженные во время рандомизированного обследования населения, особенно у заботящихся о своем здоровье мужчин (которые, как правило, проходят обследование чаще). Таким образом, кумулятивный показатель смертности от рака простаты в течение 10 лет в обеих группах был на 25% ниже у пациентов, прошедших 2 или более ПСА-тестирования на исходном уровне, чем у тех, которые не были протестированы. В-четвертых, и, возможно, это самое главное в улучшении в терапии рака предстательной железы: в результате хода исследования число случаев смерти от рака простаты в 2 исследуемых группах уменьшилось, что снижает любые потенциальные преимущества от скринингового тестирования. Важно отметить, что наша политика - не требовать специфических методов лечения после обнаружения рака на скрининговом тестировании - привела для обеих исследуемых групп к существенной схожести методов лечения в соответствии со стадиями опухолей. Наконец, последующее наблюдение не может быть достаточно длительным, на пользу ранее выявленным во время скрининга случаям заболевания раком простаты в скрининговой группе. Таким образом, в части доклада Роттердамского ERSPC-иссле­дования предполагает продолжительность жизни на 12,3 года в возрасте 55 лет и 6 лет - в возрасте 75 лет, по оценкам ставки гипердиагностики - на 27 и 56% соответственно. Более широкое применение улучшения лечения от РПЖ, по крайней мере, частичная ответственность за снижение уровня смертности от РПЖ в большинстве стран. Например, если жизнь пациента продлевается с помощью гормональной терапии, возможности для других причин смерти возрастают, особенно среди пожилых мужчин. Вычисления запаса времени предоставляет мало информации о прогнозе, за исключением того, что пациенты с более длин­ными сроками, вероятно, имеют лучший прогноз, чем с короткими. В нашем исследовании среднее время продлевания жизни, достигнутое увеличением ранней диагностики путем скрининга, было около 2 лет.

За 7 лет 73% случаев РПЖ были выявлены с помощью скринингового тетирования в скрининговой группе. Более того, возможно возникающее снижение частоты опухолей с показателем Глисона 8 против 10 баллов в скрининговой группе может предвещать будущее снижение уровня смертности. Тем не менее, мы теперь знаем, что скрининговое тестирование за 7 лет исследования не способствовало снижению уровня смертности и что у 67% испытуемых не появилось никаких признаков преимуществ в течение 10 лет наблюдения. Таким образом, наши результаты подтверждают обоснованность последних рекомендаций Целевой группы профилактических услуг США в отношении скрининга всех мужчин в возрасте старше 75 лет. Риски, приобретаемые в результате скрининга, диагностики и лечения РПЖ, существенны и РПЖ, многие из рисков встречаются у мужчин, у которых РПЖ не был обнаружен в течение их жизни и без проведения скрининга. Эффект скрининга на качество жизни является предметом текущих субисследований и должен быть завершен в течение ближайших нескольких лет. Последующее наблюдение в исследовании PLCO планируется продолжить для всех участников не менее 13 лет. Окончательный доклад будет представлен по завершению периода наблюдения.

КОММЕНТАРИЙ

Исследование PLCO - это программа, которая проводится в США и изучает эффективность скрининга 4 злокачественных новообразований: рака предстательной железы (РПЖ), рака легкого, колоректального рака и опухолей яичников. Дизайн исследования по скринингу РПЖ сходен с дизайном европейского протокола ERSPC, однако между данными программами имеются и расхождения. В американское исследование были включены 77 000 мужчин, тогда как в ERSPC - 162 000 мужчин. Набор в протокол PLCO стартовал на 2 года позже, чем в европейское исследование. Уровень ПСА, при котором проводили биопсию, составлял 4,0 нг/мл в США и 3,0 нг/мл в Европе, при этом определяли концентрацию маркера в протоколе PLCO ежегодно в течение 6 лет, а в исследовании ERSPC - дважды с интервалом в 4 года (в одном центре 3 раза с интервалом в 2 года). Число смертей от РПЖ в исследовании PLCO за период наблюдения меньше, чем в европейской программе, составило только 92 человека в группе скрининга и 82 - в группе контроля, т.е. показатели опухолево-специфической смертности в группе скрининга не улучшались. Чем же можно объяснить столь значимые различия в результатах европейской и американской скрининговых программ? В первую очередь отсутствие различий в смертности от РПЖ в исследовании PLCO, как и небольшое число смертей, может быть обусловлено значительной долей мужчин в группе контроля, которым до включения в исследования определяли уровень ПСА (34,6% - однократное определение, 9,4% - 2 измерения и более), и еще большим процентом мужчин контрольной группы, у которых ПСА-тестирование проводили после начала протокола (40% в течение 1 года и 52% - через 6 лет). Таким образом, контаминация («загрязнение») группы контроля составило 50%. В исследовании ERSPC контаминация группы контроля не превышала 15%. Кроме того, период наблюдения в американском исследовании меньше, чем в европейском, и ожидается уменьшение смертности в группе скрининга с увеличением периода наблюдения. Одним из возможных объяснений преимуществ скрининга в исследовании ERSPC является существенно более высокий процент больных РПЖ в группе скрининга, которым лечение проводили в исследовательских центрах и крупных университетских клиниках (36,3%) по сравнению с контрольной группой (7,9%). Более качественное лечение больных могло привести и к снижению смертности от РПЖ.

Б.Я. Алексеев, доктор медицинских наук