M.C. Schumacher, F.C. Burkhard, G.N. Thalmann, A. Fleischmann, U.E. Studer

Несмотря на то что гистологическое исследование тазовых лимфатических узлов (ЛУ) при позадилонной простатэктомии позволяет получить наиболее точную информацию об их вовлеченности в процесс, влияние расширенной тазовой лимфаденэктомии (РТЛАЭ) на выживаемость остается неясным.

До недавних пор наличие метастатически пораженных тазовых ЛУ ассоциировалось с плохим прогнозом и считалось, что их выявление могло служить противопоказанием для выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ). Однако в настоящее время становится очевидным, что РТЛАЭ может приводить к улучшению выживаемости не только у пациентов с пораженными тазовыми ЛУ, но и у пациентов без регионарных метастазов.

В своей статье M.C. Schumacher и соавт. приводят данные ретроспективного исследования выживаемости пациентов с клинически локализованным раком предстательной железы, которым была выполнена РПЭ с РТЛАЭ без назначения антиандрогенной терапии непосредственно после операции.

Материал и методы

122 пациента с метастатически пораженными тазовыми ЛУ, выявленными после РТЛАЭ, были отобраны среди 602 пациентов с клинически локализованным раком предстательной железы (N0M0), установленным на основе предоперационного обследования (остеосцинтиграфия, компьютерная томография малого таза, рентгенография органов грудной клетки). Всем 122 пациентам в период с апреля 1989 г. по январь 2007 г. была выполнена РПЭ с РТЛАЭ. Никто из пациентов не получал предварительного специального лечения.

Границы лимфаденэктомии: латеральная - верхний край наружной подвздошной вены, дистальная - бедренный канал, проксимальная - бифуркация общей подвздошной артерии, медиальная - боковая стенка мочевого пузыря; нижняя - обтураторная ямка, дорсальная - латеральная и медиальная стенки внутренних подвздошных сосудов. Также в некоторых случаях лимфатическая ткань была удалена из пресакральной и параректальной областей. Вся клетчатка была раздельно направлена на гистологическое исследование. Операционный материал считали репрезентативным при наличии >10 ЛУ в препарате. Степень дифференцировки по шкале Глисона, степень дифференцировки G и стадию процесса опреде­ляли согласно классификации TNM 1997 г.

Решение о назначении антиандрогенной или лучевой терапии принималось лечащим урологом и было рекомендовано только пациентам с коротким временем удвоения простатспецифического антигена (ПСА), наличием метастазов или симптомов прогрессирования заболевания, таких, как боль в костях, риск патологических переломов или обструкция мочеточников.

Результаты

Медиана возрастного распределения составила 64 года (от 44 до 75 лет). Медиана предоперационного уровня ПСА - 16 нг/мл (от 1,9 до 172 нг/мл). Медиана количества удаленных ЛУ - 22 (от 10 до 75). Среди всех пациентов с метастатически пораженными ЛУ у 47 (39%) метастаз был обнаружен в 1, у 27 (22%) - в 2 и у 48 (39%) - в 3 и более ЛУ.

Локализация метастатических ЛУ

Метастатически пораженные ЛУ были обнаружены только в наружной подвздошной клетчатке у 11 (9%), только в обтураторной клетчатке у 20 (16,4%) и только во внутренней подвздошной клетчатке у 26 (21,3%) пациентов. У 60 (49,2%) пациентов пораженные ЛУ узлы были найдены по ходу внутренних наружных сосудов в комбинации с ЛУ из обтураторной ямки и/или наружной подвздошной клетчатки. Таким образом, метастатически пораженные ЛУ внутренней подвздошной клетчатки отдельно или в комбинации с другими локализациями обнаружены у 86 (70,5%) пациентов, в то время как позитивные ЛУ наружной подвздошной и обтураторной клетчатки выявлены только у 5 (4%) пациентов.

Осложнения, связанные с РТЛАЭ

Осложнениями расширенной тазовой лимфаденэктомии были лимфоцеле (у 4 пациентов); транзиторный паралич запирательного нерва (у 1 пациента), тромбоз глубоких вен нижних конечностей (у 2 пациентов).

Антиандрогенная терапия у пациентов с метаста­тически пораженными ЛУ

В послеоперационном периоде 61 (50%) из 122 пациентов получал гормональную терапию и 61 (50%) - не получал. Среди пациентов с 1, 2 и >3 метастатически пораженными ЛУ гормональная терапия потребовалась в 36, 41 и 69% случаев соответственно. Медиана временного распределения до начала гормональной терапии составила 3,8 (1,8-7,9), 4,6 (0,3-9,4) и 2,1 (0,3-9,5) лет у пациентов с 1, 2 и >3 пораженными ЛУ соответственно. Опухолево-специфическая выживаемость в зависимости от назначения антиандрогенной терапии у пациентов с 1, 2 и >3 показана на рисунке.

Среди пациентов, получавших гормональную терапию, химиотерапия потребовалась 1 (6%) из 17 с 1; 1 (9%) из 11 с 2; 7 (21%) из 33 с >3 пораженными ЛУ.

Результаты лечения пациентов с метастатически пораженными ЛУ

Медиана времени наблюдения составила 67 мес (от 3 до 175). Опухолево-специфическая и общая 10-летняя выживаемость составила 60,1% (95% ДИ: 0,27-0,03) и 52,4% (95% ДИ: 0,39-0,66).

5-летняя выживаемость без биохимического рецидива у пациентов с 1, 2 и > 3пораженными ЛУ составила 24,7% (95% ДИ: 0,39-0,11), 11,8% (95% ДИ: 0,27-0,03) и 4,9% (95% ДИ: 0,09-0,02). Медиана временного распределения до маркерного рецидива составила 27 мес (3-135), 18 мес (3-83) и 12 мес (1-115) у пациентов с 1, 2 и >3 пораженными ЛУ соответственно.

Среди 47 пациентов с 1 пораженным ЛУ 10-летняя опухолево-специфическая выживаемость составила 72,1% (95% ДИ: 0,50-0,94), среди 27 пациентов с 2 пораженными ЛУ - 79,1% (95% ДИ: 0,52-0,97), среди 48 пациентов с >3 пораженными ЛУ - 33,4% (95% ДИ: 0,16-0,51).

По данным комплексного анализа, общее коли­чество метастатически пораженных ЛУ (HR 1,38; р<0,001), наличие >3 пораженных ЛУ (HR 5,64; р<0,001), распространенный процесс (pT4) (HR 4,05; р=0,021) и высокая сумма балов по шкале Глисона при гистологическом исследовании операционного препарата (>7) (HR 2,42; р=0,02) были значимыми предикторами неблагоприятного исхода.

Обсуждение

Исходя из анализа данных, полученных в проведенном авторами исследовании, очевидно, что прогноз у пациентов с метастазами в 1 или 2 тазо­вых ЛУ значительно лучше, чем при поражении >3 ЛУ даже в отсутствие антиандрогенной терапии.

Показатель опухолево-специфической выживаемости в значительной степени зависит от количества пораженных ЛУ. По данным авторов, показатели опухолево-специфической 10-летней выживаемос­ти составили 72 и 79% у пациентов с 1 и 2 пораженными ЛУ соответственно, что соответствует данным, приведенным Daneshmand и Skinner, где 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 70 и 73% у пациентов с поражением 1 и 2 ЛУ соответственно. Boorjian и соавт. приводят данные о 90 и 79% опухолево-специфической 10-летней выживаемости у пациентов с 1 и >2 пораженными ЛУ.

Наоборот, у пациентов с поражением >3 ЛУ прогноз был плохим и опухолево-специфическая 10-летняя выживаемость составила 33%, что также подтверждается исследованиями Daneshmand и соавт., по данным которых 10-летняя безрецидивная выживаемость при поражении >5 ЛУ составила 49%. Эти данные подчеркивают тот факт, что метастатическое поражение минимального количества ЛУ не является фактором плохого прогноза и не должно быть основанием для отказа в выполнении РПЭ. Кроме того, значительные различия в 10-летней выживаемости среди пациентов, которым выполнена РТЛАЭ с последующей РПЭ (60-87%), и пациентов, у которых после выполнения РТЛАЭ первичная опухоль не была удалена (23-45%), гово­рят в пользу выполнения РПЭ после РТЛАЭ.

Среди пациентов с пораженными ЛУ прогноз зависит не только от статуса N, но также и от характеристик первичной опухоли. Так, было отмечено, что выявление >3 пораженных ЛУ, высокой стадии первичной опухоли (pT4) и высокого уровня по шкале Глисона являлось фактором плохого прогноза.

Сравнивая данные своего исследования с данными исследования Messing и соавт., где пациенты после ТЛАЭ и РПЭ были рандомизированы на 2 группы, в одной из которых антиандрогенная терапия назначалась непосредственно после операции, а в другой - отсроченно, авторы приходят к выводам, что необходим селективный подход к назначению гормональной терапии. Среди большинства пациентов с минимальным вовлечением ЛУ (<2 пораженных ЛУ) без назначения гормональной терапии в течение 10-летнего периода наблюдения не отмечалось признаков прогрессирования процесса. Среди пациентов с поражением >3 ЛУ время удвоения ПСА служит показательным фактором прогноза. Так, время удвоения ПСА менее 12 мес является неблагоприятным прогностическим фактором и может служить основанием для назначения антиандрогенной терапии непосредственно после операции.

Другим важным фактором является объем лимфаденэктомии. При выполнении стандартной тазовой лимфаденэктомии около 62% всех потенциально пораженных ЛУ остаются неудаленными. Авторы отмечают, что даже РТЛАЭ может быть неадекватна для некоторых пациентов, так как около 30-50% ЛУ, принимающих лимфу от ткани предстательной железы, остаются за ее пределами. Так, среди пациентов с >3 пораженными ЛУ РТЛАЭ является скорее циторедуктивным, нежели радикальным вмешательством. Это подтверждается относительно ранним биохимическим рецидивом, отражающим продолженный рост опухоли.

Выводы

В результате проведенного исследования авторы приходят к выводу, что факторами прогноза выживаемости после РТЛАЭ и РПЭ являются общее количество метастатически пораженных ЛУ, сумма балов по шкале Глисона и стадия первичной опухоли. Хорошие показатели выживаемости получены у пациентов с минимальным поражением лимфатических узлов (<2 метастатически пораженных ЛУ). У 2/3 пациентов с 1 пораженным ЛУ и у половины пациентов с 2 пораженными ЛУ не было показаний для проведения гормональной терапии в период более 10 лет.

КОММЕНТАРИЙ

В данном исследовании, проведенном в Бернской клинике, приведены очень интересные и практически важные результаты выполнения РПЭ и РТЛАЭ у больных РПЖ. Нужно отметить, что клиника профессора Studer имеет, возможно, наибольший опыт выполнения расширенных лимфодиссекций при РПЖ, и поэтому представленные результаты (122 больных с лимфогенными метастазами, медиана периода наблюдения более 5 лет) являются репрезентативными и показательными. В данной работе убедительно доказано, что наиболее часто метастазы локализуются в группе внутренних подвздошных ЛУ, в связи с чем выполнение стандартной ТЛАЭ (удаление обтураторной и наружной подвздошной клетчатки) является нерадикальной операцией у больных с промежуточным и высоким риском лимфогенного метастазирования, так как при этом имеется риск оставить неудаленными более 70% метастатических ЛУ. Хотелось бы обратить внимание на невысокую частоту осложнений расширенной лимфодиссекции в данном исследовании, но в то же время подчеркнуть, что авторы очень тщательно подходят к мониторированию лимфорреи и возможных лимфокист, а также к проведению профилактики острых тромбозов в послеоперационном периоде. Адекватное проведение антикоагулянтной терапии и своевременный ультразвуковой мониторинг с пункциями лимфокист и исследованием вен нижних конечностей позволяют минимизировать риск осложнений расширенной ТЛАЭ. Наиболее интересные данные касаются отдаленных онкологических результатов: 10-летняя опухолево-специфическая выживаемость составила 60,1%, что является высоким показателем для больных с диссеминированным опухолевым процессом. При этом наиболее важным выводом данного исследования является то, что при наличии 1 или 2 метастазов в ЛУ показатели 10-летней опухолево-специфичной выживаемости не отличаются от аналогичных показателей у больных без лимфогенных метастазов и составляют 72,1 и 79,1% соответственно. Работа М.С. Schumacher и соавт. подтвердила данные других исследований, показавших, что на результаты лечения влияет число (не более 1-5) или процент (не более 10-15%) метастатических ЛУ. Но данное исследование является наиболее корректным, так как под расширенной ТЛАЭ авторы подразумевали четкую анатомическую зону, включающую обязательно бассейн ветвей внутренней подвздошной артерии, а медиана числа удаленных ЛУ составила 22, что обеспечивало максимальную достоверность стадирования и анализа. Результаты данного исследования позволяют отказаться от обязательного назначения адъювантной гормональной терапии у всех больных с лимфогенными метастазами. Так, у больных с 1 или 2 метастатическими ЛУ далеко не всегда развивается прогрессирование заболевания, поэтому у этой категории больных возможно проведение динамического наблюдения. В то же время необходимо учитывать, как показали авторы, не только статус ЛУ, но и распространенность, и степень дифференцировки первичной опухоли. Так, при стадии рТ4 и сумме Глисона >7 баллов, отдаленные результаты были существенно хуже. Возможно, у этих групп больных в сочетании с поражением 1 или 2 ЛУ адъювантная ГТ приведет к улучшению выживаемости. При поражении >3 и более ЛУ назначение ГТ требуется у большинства пациентов.

Б.Я. Алексеев, доктор медицинских наук