А. Bill-Axelson, L. Holmberg, M. Ruutu, H. Garmo, J.R. Stark, C. Busch, S. Nordling, M. Haggman, S.-O. Andersson, S. Bratell, A. Spangberg, J. Palmgren, G. Steineck,H.-O. Adami, J.-E. Johansson

Введение

После широкого внедрения определения сывороточного уровня простат-специфического антигена (ПСА) заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) значимо выросла в странах Западной Европы и в скандинавских странах. Однако у многих из этих больных диагностировали клинически незначимый РПЖ, что приводило к сверхдиагностике и увеличению случаев неоправданного лечения. В рандомизированном Скандинавском исследовании РПЖ SPCG-4 (Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4) впервые показано, что выполнение радикальной простатэктомии (РПЭ) приводит к снижению показателей смертности от РПЖ и снижению вероятности метастазирования. В исследование включили преимущественно мужчин, которым поставили диагноз РПЖ на основании уже имеющейся клинической симптоматики, а не на основании только повышения уровня ПСА. Тем не менее, за период наблюдения в подгруппе больных низкого риска показатели выживаемости также оказались выше в группе хирургического лечения. В данной статье авторы представили 15-летние результаты исследования с медианой периода наблюдения 12,8 года.

Материал и методы

С октября 1989 г. по февраль 1999 г. в исследование включили 695 мужчин в 14 центрах Швеции, Финляндии и Исландии. После устного согласия на участие в исследовании больных РПЖ с клиническими стадиями T1-2 случайным образом рандомизировали в группу РПЭ или в группу активного наблюдения (АН) со стратификацией согласно степени дифференцировки опухоли и центру рандомизации. Основные критерии включения были следующие: возраст моложе 75 лет, предполагаемая продолжительность жизни более 10 лет и отсутствие других онкологических заболеваний. Диагноз первично устанавливали на основании многоточковой или пункционной биопсии. Включали больных локализованным РПЖ с клинической стадией Т1Ь-с-Т2, с уровнем ПСА менее 50 нг/мл и отсутствием метастазов в костях скелета.

Хирургическое вмешательство начинали с тазовой лимфаденэктомии, и РПЭ выполняли в случае отсутствия метастазов в удаленных лимфа­тических узлах по данным интраоперационного гистологического исследования. Весь патоморфологический материал после биопсии и РПЭ пересматривали в независимой центральной лаборатории. Мужчины в группе АН первоначального лечения не получали.

До 2003 г. гормональную терапию рекомендовали только мужчинам из группы РПЭ в случае местного рецидива. Мужчинам в группе АН с признаками инфравезикальной обструкции выполняли трансуретральную резекцию (ТУР) предстательной железы (ПЖ) как первый этап лечения. Гормональную терапию проводили в обеих группах в случае выявления отдаленных метастазов. К основным используемым методам гормонального лечения относили орхидэктомию или агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ). В 2003 г., после внесения в протокол клинического исследования поправки, гормональную терапию стали применять всем мужчинам, в случае если врач выявлял любые признаки прогрессирования заболевания, включая повышение уровня ПСА у больных с отсутствием каких-либо симптомов.

Последующее обследование проводили каждые 6 мес в течение первых 2 лет и далее ежегодно. В период наблюдения проводили клиническое обследование и анализы крови, включая определение уровня ПСА во всех участвующих центрах. Первоначально остеосцинтиграфию костей скелета проводили ежегодно; однако после 2003 г. ее выполняли каждые 2 года больным без клинических симптомов или увеличения уровня ПСА. Метастатический РПЖ диагностировали на основании положительных данных остеосцинтиграфии костей скелета. Местный рецидив в группе РПЭ диагностировали на основании гистологического исследования, подтверждающего наличие опухоли или наличие пальпируемого образования в ложе ПЖ. В группе АН местный рецидив определяли как рост опухоли ПЖ за пределы капсулы железы или как недержание мочи, требующее вмешательства. Выживаемость оценивали, проводя непрерывный контроль в исследовании и на основании официальной статистики по выживаемости в участвующих странах. Окончанием периода наблюдения для всех участников определили дату 31 декабря 2006 г.

Анализ проводили каждые 3 года. К основным оцениваемым параметрам относили: смертность от всех причин, смертность от РПЖ, риск метастазирования. Проводили подгрупповой анализ, разделяя больных по возрасту (моложе 65 против 65 лет и старше), уровню ПСА (менее 10 против 10 нг/мл и более) и сумме баллов по Глисону (менее 7 против 7 баллов и более). Эффективность РПЭ оценивали также в группе больных РПЖ низкого риска, у которых уровень ПСА был менее 10 нг/мл и опухоль с оценкой по шкале Глисона менее 7 баллов. Авторы также проводили изучение прогностической значимости 3 гистопатологических характеристик для группы РПЭ: края резекции, экстракапсулярного роста опухоли и суммы баллов по Глисону.

Результаты

Из 695 рандомизированных больных 348 мужчин включили в группу АН и 347 мужчин в группу РПЭ. Обе группы были сопоставимы по основным характеристикам. Только у 12% обследуемых диагностировали непальпируемый РПЖ стадии Т1с. Средний уровень ПСА составил 13 нг/мл. Медиана периода наблюдения составила 12,8 года.

367 из 695 включенных в исследование мужчин умерли к концу 2009 г., из них 166 - в группе РПЭ и 201 - в группе АН. Таким образом, была выявлена статистически достоверная разница в кумулятивной общей смертности за 15-летний период наблюдения. Общая смертность составила 46,1% в группе РПЭ и 52,7% в группе АН (разница 6,6%; р=0,007). В общей сложности к концу 2009 г. 55 мужчин из группы РПЭ и 81 мужчина из группы АН умерли от РПЖ. Достоверные различия выявили и при анализе 15-летней опухолево­специфической смертности, которая в группе РПЭ составила 14,6%, а в группе АН - 20,7% (разница 6,1%; р=0,01).

Вероятность выявления отдаленных метастазов также достоверно различалась между группами: отдаленные метастазы диагностировали у 81 (21,7%) мужчины в группе РПЭ и у 123 (33,4%) мужчин в группе АН (р<0,001). Местное прогрессирование выявили у 74 (21,5%) мужчин группы РПЭ и у 169 (49,3%) мужчин группы АН, при этом относительный риск местного прогрессирования в группе РПЭ составил 0,34 (95% ДИ - доверительный интервал - 0,26-0,45). Гормональную терапию чаще назначали больным из группы АН, чем из группы РПЭ: 223 (63,4 %) мужчины по сравнению с 139 (39,6%) мужчинами соответственно.

Согласно проведенному анализу, ни уровень стартового ПСА, ни дифференцировка опухоли по шкале Глисона не влияли на показатели общей и опухолево-специфической выживаемости в обеих группах. При проведении подгруппового анализа по возрасту в группе пациентов моложе 65 лет выявили значимое снижение опухолево-специфической смертности, общей смертности и риска метастазирования. Уменьшение показателей относительного риска варьировало от 48 до 53%, а абсолютное снижение риска варьировало от 9 до 18% за период наблюдения в 15 лет. В подгруппе больных старше 65 лет значимого улучшения показателей выживаемости и риска метастазирования не выявили.

Авторы отдельно провели анализ группы мужчин с РПЖ низкого риска. В общей сложности 124 мужчины в группе РПЭ и 139 в группе АН имели уровень ПСА >10 нг/мл и дифференцировку опухоли по шкале Глисона >7, причем из них умерли 42 в группе РПЭ и 68 - в группе АН. Таким образом, исследователи выявили достоверные различия в показателях общей смертности между группами (разница 13,2%), причем относительный риск в группе РПЭ составил 0,62 (95% ДИ: 0,42-0,92; р=0,02). Однако показатели смертности от РПЖ оказались сопоставимы в обеих группах с незначительной разницей в 4,2% (р=0,14). При сравнении групп по вероятности развития отдаленных метастазов авторы выявили статистически достоверные различия (разница 11,4%), причем относительный риск в группе РПЭ составил 0,43 (95% ДИ: 0,23-0,79; р=0,008). Исследователи установили интересную зависимость: при сравнении дифференцировки опухоли по шкале Глисона, полученной при дооперационной биопсии, с показателями дифференцировки опухоли по шкале Глисона, полученными после исследования послеоперационного материала, у 6 из 7 пациентов, которым выполнили РПЭ и которые умерли от РПЖ, отмечали повышение суммы баллов по шкале Глисона с 6 и менее до 7 или 8 баллов.

По мнению авторов, положительные хирургические края, диагностированные в этом исследовании у 99 из 283 больных из группы РПЭ, ассоциировали с плохим прогнозом течения заболевания. Однако при включении этого параметра в многофакторный анализ, который включал экстракапсулярную инвазию опухоли, уровень ПСА до рандомизации и дифференцировку опухоли по шкале Глисона, относительный риск, связанный с положительным хирургическим краем, не увеличивался.

Наличие экстракапсулярной инвазии опухоли у 132 (46%) из 284 больных из группы РПЭ достоверно коррелировало с риском смерти от РПЖ и приводило к 7-кратному увеличению относительного риска (6,92; 95% ДИ: 2,6-18,4).

Авторы также отметили, что дифференцировка опухоли по шкале Глисона относится к факторам с высокой предсказательной точностью. Из 129 мужчин, у которых диагностировали опухоли с суммой баллов по Глисону 2-6, только 5 пациентов умерли от РПЖ.

Выводы

Это исследование продемонстрировало значительное снижение опухолево-специфической смертности, общей смертности и риска метастазирования у больных после РПЭ по сравнению с мужчинами, находящимися на АН. Авторами доказано очевидное преимущество выполнения РПЭ у мужчин моложе 65 лет, но по-прежнему все еще неясно, распространяется ли это преимущество на мужчин более старшего возраста. Риск смерти от РПЖ после выполнения РПЭ у мужчин с экстракапсулярной инвазией опухоли по сравнению с мужчинами без экстракапсулярного роста достоверно выше в 7 раз. Исследователи также отметили преимущество РПЭ у мужчин с опухолями низкого риска.

КОММЕНТАРИЙ

Скандинавское исследование SPCG-4 является первым рандомизированным исследованием по сравнению радикального местного лечения и динамического наблюдения у больных РПЖ. При медиане периода наблюдения 12,8 года авторы выявили достоверное уменьшение 15-летней общей и опухолево-специфической смертности (более чем на 6%) при выполнении РПЭ по сравнению с отсроченным лечением. Наибольшее преимущество хирургического лечения выявлено у больных более молодого возраста (до 65 лет). Интересные данные получены при анализе подгруппы больных РПЖ низкого риска (ПСА <10 нг/мл, сумма Глисона <7 баллов). У этих пациентов при выполнении РПЭ по сравнению с наблюдением отмечено снижение общей смертности и отсутствие достоверных различий в показателях опухолево-специфической смертности. Возможно, увеличение смертности, не связанной с РПЖ, в группе тщательного наблюдения связано с побочными эффектами гормонального лечения, которое значительно более часто назначали пациентам этой группы в связи с более частым развитием у них метастатического процесса. Следует отметить, что результаты исследования SPCG-4, по мнению некоторых онкоурологов, не могут быть полностью перенесены на современную клиническую практику в связи с тем, что данный протокол был начат в период, когда ПСА-скрининг еще не получил столь широкого распространения, как в настоящее время. В связи с этим в исследование были включены в основном пациенты, у которых опухоль была диагностирована на основе клинических проявлений и распространенность процесса была больше, чем у большинства больных в настоящее время, когда РПЖ диагностируют на основании ПСА-тестирования. Кроме того, оценка степени дифференцировки за последнее десятилетие также претерпела изменения, что привело к тому, что опухоли, дифференцировка которых раньше оценивалась как умеренная (5-6 баллов по Глисону), в настоящее время классифицируются как РПЖ с суммой 7 баллов по Глисону, т.е. как более агрессивные. Возможно, что преобладание больных с клинически значимым и морфологически агрессивным РПЖ в исследовании SPCG-4 и привело к преимуществу РПЭ в отношении снижения смертности, которое может и не наблюдаться в современных когортах больных. В связи с этим тактика активного наблюдения, безусловно, может иметь место в клинической практике, особенно у больных более пожилого возраста, но при обсуждении с пациентом этого метода необходимо учитывать результаты протокола SPCG-4 - единственного рандомизированного исследования, результаты которого опубликованы к настоящему времени, показавшего снижение смертности больных при выполнении РПЭ по сравнению с динамическим наблюдением.

Б.Я. Алексеев, доктор медицинских наук